Niesamowity Spider-Man to historia Petera Parkera (Garfield), licealisty niezbyt popularnego wśród rówieśników, który został porzucony przez rodziców jako dziecko i wychowany przez wujka Bena (Sheen) i ciocię May (Field). Jak większość nastolatków, Peter próbuje dowiedzieć się, kim jest i dlaczego stał się taką osobą, jaką jest.
W tym samym czasie, ma ręce pełne roboty z jego pierwszym licealnym zauroczeniem, Gwen Stacy (Stone), i razem poruszają się po pułapkach miłości, zaangażowania i tajemnic. Kiedy Peter odkrywa tajemniczą teczkę, która należała do jego ojca, wyrusza na poszukiwanie przyczyn zniknięcia jego rodziców - co prowadzi go bezpośrednio do Oscorp i laboratorium Dr. Curt Connors (Ifans), były kolega ojca.
Podczas gdy Spider-Man jest skazany na konfrontację z alter-ego Jaszczura Connorsa, Peter jest zmuszony do podjęcia kluczowej decyzji o tym, jak wykorzystać swoje moce, które zmienią jego życie na zawsze i określą charakter jego drogi do bohaterstwa...
